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Mediator : l'histoire d'une seconde défaite de la santé publique. À propos du rapport de l'Igas

À propos du rapport de l’Igas

Le rapport de l’Inspection générale des Affaires sociales, remis au ministre de la Santé le 15 janvier dernier, démonte les mécanismes de l’affaire du Mediator, notamment les défaillances du contrôle public. Or, le système actuel, appuyé sur des agences et un large recours aux experts, avait été créé, après le scandale du sang contaminé, pour reconstruire un vrai système de santé publique. Tout est-il, une nouvelle fois, à reprendre ?

[…] Il s’agit de rappeler, et très fermement, que sur les enjeux globaux, les experts n’en savent pas plus que chacun d’entre nous. Il faut retrouver la simplicité des choix fondamentaux derrière ces faux mystères.

Paul Ricœur, « La Cité est fondamentalement périssable. Sa survie dépend de nous », Le Monde, 29 octobre 1991

Les enquêtes de l’Igas répondent à des règles précises. Ainsi, ces enquêtes ne peuvent-elles pas porter sur les entreprises privées. L’entreprise Servier, acteur central de ce dossier, échappait donc à notre champ d’investigation. Autre limite de notre exercice : nous n’avons aucun pouvoir de coercition, nous ne pouvons que solliciter et qu’auditionner des témoins mais sans pouvoir contraindre qui que ce soit à nous parler – encore moins à nous dire la vérité – ou à nous remettre les documents en sa possession. Un « inspecteur » de l’Igas n’est ni un policier, ni un magistrat. Un rapport de l’Igas est donc un rapport redigé par des fonctionnaires à l’attention d’un fonctionnaire particulier qui est le ministre. Dix-huit ans après « l’affaire du sang contaminé », j’ai conduit aux côtés d’Anne-Carole Bensadon et d’Étienne Marie une enquête sur une nouvelle crise sanitaire majeure. Signe des temps : alors qu’en 1992 le délai imparti était de six mois, cette fois-ci il n’était que de six semaines… Soit un calendrier de travail extrêmement serré, ne garantissant pas l’exhaustivité des investigations. Il faut le dire : l’impatience politico-médiatique ne fait pas bon ménage avec les exigences du travail d’enquête dans le champ de la santé publique.

L’invention du Mediator

Résumons les faits. Le benfluorex, molécule produite par les laboratoires Servier et commercialisée sous le nom de Mediator, a été conçu, élaboré, testé et mis au point par ces laboratoires dans les années 1960. Nous avons retracé l’histoire de ce médicament à travers les échanges de l’entreprise avec l’administration mais aussi, puisque nous n’avions pas accès aux archives de Servier, à travers les publications scientifiques retrouvées grâce aux précieux concours du centre de recherche et de documentation du ministère de la Santé et des bibliothèques de l’École de médecine et de l’École de pharmacie.

Les laboratoires Servier ont cherché, dans les années 1960, à mettre au point une molécule qui conserverait certaines des propriétés intéressantes de l’amphétamine, en particulier son effet anorexigène (effet « coupe-faim »), mais qui n’en aurait plus les graves effets indésirables tels que les effets toxiques cardiaques et psychiatriques. Le projet scientifique et industriel du laboratoire était donc le suivant : faire évoluer la molécule d’amphétamine de manière à garder ses effets anorexigènes tout en éliminant ses autres effets indésirables graves. L’intérêt d’une telle recherche était de s’ouvrir le marché prometteur de la lutte contre le surpoids et l’obésité, notamment aux États-Unis. Les laboratoires Servier, en même temps que d’autres, se sont engagés résolument dans cette voie. Pour ce faire, ils ont procédé d’une manière très classique pour l’industrie pharmaceutique, celle qui consiste, de façon tout à fait empirique, à « bricoler » une molécule « mère » – ici, l’amphétamine – en lui ajoutant des groupements chimiques divers, afin d’observer ce que ces transformations induisent comme changements dans les effets pharmacologiques de la molécule initiale. On produit ainsi des composés nouveaux (compounds) que l’on teste ensuite sur des animaux. En ajoutant un groupement fluoré au noyau benzène de l’amphétamine, deux chercheurs américains ont découvert, en 1960, une nouvelle molécule, la norfenfluramine, qui présentait un profil intéressant puisqu’elle était très anorexigène tout en semblant présenter moins d’effets indésirables.

En modifiant cette norfenfluramine, les laboratoires Servier sont parvenus à élaborer 280 compounds (travail présenté dans un recueil très volumineux consacré à l’amphétamine et à ses dérivés, paru chez Haven Press à New York en 1969). Parmi ceux-ci, cinquante semblaient très prometteurs, parce que très anorexigènes, dont, au premier rang, le benfluorex. Fait important et paradoxal : dans le même recueil, à quelques centaines de pages d’écart, les chercheurs de ces mêmes laboratoires montrent dans une première étude que le benfluorex est un puissant anorexigène, et dans une seconde étude, indiquent que le benfluorex pourrait avoir d’autres propriétés métaboliques, notamment celle de diminuer les taux des lipides et du sucre dans le sang.

C’est cette seconde voie que les laboratoires Servier vont privilégier. Il faut le noter, les laboratoires Servier commercialisaient déjà depuis 1963, sous le nom de Pondéral, un médicament de la même famille que le benfluorex (la fenfluramine) avec l’indication d’anorexigène. Dès lors, leur politique va consister à se persuader et à persuader les autres acteurs que le benfluorex était un médicament original, pharmacologiquement distinct de l’amphétamine et de la norfenfluramine.

Dans cette démarche, les laboratoires Servier vont rencontrer un premier obstacle important, celui du nom accordé par l’Organisation mondiale de la santé (Oms) à cette nouvelle molécule : benfluorex. Depuis 1953, en effet, l’Oms, et ce afin que tous les médecins puissent se comprendre à travers le monde, établit une liste des dénominations communes internationales (Dci). La Dci d’une substance est son nom international, le seul reconnu scientifiquement, celui qui se trouve sur les boîtes de médicaments en dessous du nom de marque, celui du médicament générique. À cette fin, l’Oms procède avec méthode, en distinguant des segments clés (common stems), c’est-à-dire des préfixes ou des suffixes qui indiquent la nature et les propriétés du médicament considéré. Ainsi, le suffixe -orex est le suffixe que l’Oms utilise pour désigner la classe des anorexigènes. C’est pourquoi les laboratoires Servier se sont opposés à ce que leur médicament s’appelle benfluorex, puisqu’ils souhaitaient le promouvoir comme un médicament anti-obésité et non comme un anorexigène dérivé de l’amphétamine. Dès 1973, juste avant l’autorisation de mise sur le marché (1974), l’administration française a ainsi été saisie d’une demande des laboratoires Servier pour changer ce nom. Mais l’Oms a confirmé son choix : benfluorex, ben- en raison de la présence d’un noyau benzène, -fluo- puisque celui-ci est complété par un groupement fluoré, et -orex puisque c’est un anorexigène. L’administration française, après avoir résisté à cette demande de changement de Dci, acceptera pourtant l’année suivante de délivrer une autorisation de mise sur le marché du benfluorex pour les deux indications que souhaitait mettre en avant le laboratoire : adjuvant au régime dans le traitement du diabète, adjuvant au régime dans le traitement des hyperlipidémies. Le Mediator n’a donc pas été mis sur le marché comme un anorexigène, ce qu’il était pourtant pharmacologiquement, mais comme un médicament adjuvant au traitement du diabète. Première et grave incohérence qui emportera de lourdes conséquences : dès le départ, en effet, le train a été aiguillé sur la mauvaise voie et l’histoire de cet échec de la santé publique est qu’il aura fallu trente-cinq ans pour arrêter ce train…

Les défaillances internes

Pour expliquer un si long délai, on doit retenir l’accumulation de fautes professionnelles considérables du côté de l’administration du médicament et le jeu d’un acteur privé qui a mené une stratégie continue pour présenter son médicament de façon décalée par rapport à la réalité de ses propriétés pharmacologiques. Le scandale n’éclatera qu’après que le médicament aura été retiré, quand on commencera, à l’automne 2010, à évaluer le nombre de morts potentiellement liés à la prise du médicament (de 500 à 2 000). Le médicament avait été retiré un an auparavant (2009) devant l’accumulation de cas d’hypertension artérielle pulmonaire et de valvulopathies cardiaques qui rendaient impossible son maintien. Point remarquable : l’étude montrant que le Mediator aurait provoqué entre 500 et 2 000 morts a été commandée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) elle-même, parce que ses experts étaient convaincus que cette étude allait réduire à néant les accusations de ceux qui dénonçaient la nocivité du Mediator… Aujourd’hui, 1 000 plaintes ont été déposées au pénal.

Aucun mécanisme interne au système du médicament et, plus largement, de la santé publique n’a permis d’arrêter ce « train fou ». Toutes les alertes sont venues de l’extérieur : de la revue Prescrire, du Dr Irène Frachon dans son livre (Mediator : combien de morts ?), de Flore Michelet dans sa thèse de doctorat en pharmacie, du DrWeil à la Cnamts, du Dr Gérard Bapt dans une tribune du Monde

Ce sont des acteurs périphériques au système qui se sont montrés lucides et qui ont alerté les autorités sanitaires. Le cas d’Irène Frachon est à cet égard exemplaire. Pneumologue à Brest, elle écrit un livre qu’elle n’arrive pas à faire publier, qui paraît en 2009 de manière pratiquement artisanale… Irène Frachon avait eu l’occasion de commencer à travailler sur le sujet parce que, jeune interne, elle avait fait partie de l’équipe de référence, à l’hôpital Beclère, sur l’étude des hypertensions artérielles pulmonaires. Cette équipe avait alerté dès le début des années 1990 le ministère de la Santé sur la responsabilité des anorexigènes dans la survenue des cas d’hypertension artérielle pulmonaire. À Brest, comme pneumologue, elle suit de nombreux patients venant de toute la Bretagne. Surprise par le nombre de patients qui présentaient des valvulopathies ou de l’hypertension artérielle pulmonaire – une maladie rare, qui ne touche normalement qu’une personne sur 100 000 –, elle commence un travail de pharmacovigilance. Après s’être documentée sur les études existantes, elle s’est aperçue qu’il y avait un grave problème de santé publique, en l’occurrence le lien entre l’usage du Mediator et le développement de ces maladies pulmonaires et cardiaques. Comme, par caractère et par culture, elle est rétive à l’argument d’autorité, elle ne s’est pas arrêtée aux affirmations péremptoires des « experts », quels qu’ils soient, de l’Afssaps ou d’ailleurs. Et elle a porté l’affaire sur la place publique.

Un principe de précaution « à rebours »

Cette affaire ne relève pas à proprement parler du « principe de précaution ». Celui-ci ne concerne en effet que les risques hypothétiques ou très difficilement mesurables. Or, dans le cas présent, on avait affaire à des risques identifiés. Ce qui est donc en cause, c’est un manque de précautions et une coupable imprudence. Ce manque à l’obligation de précaution est particulièrement grave ici, car cette obligation est au fondement même de la médecine – c’est le primum non nocere, « d’abord, ne pas nuire », érigé par Hippocrate en fondement de la responsabilité médicale.

À ce sujet, une notation de contexte, importante. La sécurité sanitaire est un métier difficile : il faut prendre tous les jours, sous une forte pression, des décisions qui peuvent être lourdes de conséquences. Mais ce métier est encore plus difficile quand prévaut une atmosphère de dénigrement et de remise en cause insidieuse de l’obligation de précaution. On ne connaît que trop bien, désormais, ces tournures rhétoriques dénonçant « une société frileuse », « ayant peur de l’avenir », réclamant un impossible « risque zéro »… Or, il faut le dire clairement : dans cette affaire, comme dans l’affaire du sang contaminé ou toute autre crise sanitaire, ce n’est pas l’excès de précaution que l’on note, mais l’absence de précaution élémentaire. Ces discours sur les éventuels excès du principe de précaution sont donc complètement déconnectés de la réalité. Dans un autre registre, on peut faire la même observation pour la crise nucléaire au Japon.

Quoi qu’il en soit, le « principe de précaution » a fonctionné, ici, à rebours. Au lieu de jouer au bénéfice du patient et de la santé publique, il a systématiquement profité au médicament et à l’entreprise. On sait qu’un médicament présente à la fois des avantages et des inconvénients et qu’il s’agit toujours d’évaluer le rapport entre le bénéfice attendu pour le patient et le risque encouru par celui-ci. Il n’y a pas de médicament sans danger. Comme nous le rappelle l’étymologie, il n’y a pas de médicament anodin : pharmakon en grec, c’est à la fois le poison et le remède. Dans le cas du Mediator, comment la balance entre bénéfice et risque se présentait-elle ? Le bénéfice pour le patient était très modeste, sinon nul, tandis que le risque s’est révélé au fil du temps de plus en plus important et de mieux en mieux étayé. Et pourtant, on a toujours reculé le moment de reconnaître la balance défavorable du médicament parce que l’expertise est restée enfermée dans un modèle déterministe selon lequel tant que la certitude de la dangerosité du médicament n’est pas absolue, celui-ci peut rester sur le marché. À la limite, pour certains experts, il faudrait disposer d’un modèle expérimental, physiopathologique, de la preuve pour prendre une décision de retrait… Cette disposition d’esprit perverse est la négation même d’un raisonnement épidémiologique et de santé publique. Nous avons été surpris, mes deux collègues et moi, de constater, lors de notre enquête, en consultant les comptes rendus des réunions d’experts qui devaient examiner la question de ce médicament, que les commissions s’étaient réunies sans ordre du jour ou avec un ordre du jour sommaire, et que les comptes rendus en étaient très insuffisants : les débats ne sont jamais restitués, ni les positions en présence. Aucun point de vue n’est présenté et surtout pas les points de vue minoritaires. Au nom de « l’unité de la science », il n’y a pas la moindre trace de débat !

Lorsqu’à partir de 1993, on a fait « sortir de terre » le dispositif de santé publique tel qu’il existe aujourd’hui, avec successivement l’agence française du sang, l’agence française du médicament et une dizaine d’autres agences sanitaires spécialisées… plusieurs raisons étaient invoquées. La première était qu’il fallait réagir à la très grave crise du sang contaminé. Le pouvoir public devait montrer qu’il avait décidé d’agir. À chaque problème particulier fut donc dédiée une agence ad hoc. En outre, il s’agissait d’engager des experts, de manière rapide et en les payant bien pour les attirer : le cadre souple des agences le permettait. Et puis, les « agences », cela faisait américain et moderne : on allait enfin avoir notre Food and Drug Administration !

Une considération importante concernait aussi la responsabilité politique : compte tenu de la gravité de ces affaires sanitaires, de leur impact politique potentiel et de leur technicité, le directeur de l’agence était vu comme un écran entre le citoyen et le ministre. Le cas du directeur général de l’Afssaps est à cet égard emblématique : il est nommé en Conseil des ministres, il prend ses décisions au nom de l’État mais celles-ci ne peuvent être contestées devant le ministre mais seulement devant le Conseil d’État. Or, en cas de crise sanitaire, le citoyen ne retient pas cette distinction : pour lui, le ministère, c’est le ministre. Dans l’affaire du Mediator, c’est le ministre qui a été interpellé, c’est lui qui a commandé le rapport de l’Igas, et c’est lui qui a dû convoquer une conférence de presse pour le présenter et pour s’expliquer. Il est vrai que dans cette affaire, les ministres n’ont pas été mis en question de manière aussi intense que pour l’affaire du sang contaminé mais cela relève aussi du fait qu’ici la responsabilité de l’entreprise privée est, pour reprendre la formule de Xavier Bertrand, « première et fondamentale ».

Cette affaire est-elle un cas très particulier ou révèle-t-elle une défaillance plus large de notre système de santé ? Les deux dimensions – singularité et généralité – sont présentes : une histoire très particulière de ce médicament mais aussi l’illustration de problèmes plus larges qui portent sur le fonctionnement de l’ensemble de la chaîne du médicament. Vingt ans après le scandale du sang contaminé, il est amer de constater que des anomalies majeures dans le contrôle et l’encadrement de notre système de santé publique perdurent. Comme dans l’affaire du sang contaminé, on rencontre dans cette affaire la question particulière de l’expertise.

L’expert : une figure centrale et contestée

Il faut donc s’interroger sur cette figure de l’expert, figure intermédiaire, pour reprendre la distinction classique de Max Weber, entre le savant et le politique. L’expert est celui qui maîtrise un savoir et qui s’en sert pour influencer la décision du politique. Or, dans un nombre croissant de domaines, la complexité des questions nous oblige à recourir à des experts. Pourtant, il ne faut pas se démettre de tout jugement critique devant l’apparente complexité technique de ces sujets, par ces « faux mystères » dont parle Paul Ricœur. Comme d’autres, cette affaire pose la question de la compétence et, surtout, de l’indépendance des experts.

En France comme ailleurs, l’industrie pharmaceutique est une des plus puissantes, elle dégage des bénéfices parmi les plus importants du Cac 40, elle dépense beaucoup d’argent en marketing, relations institutionnelles, travail d’influence. On estime qu’un laboratoire pharmaceutique en France dépense 25 000 euros par an et par médecin. De même, 98% de la formation médicale continue est assurée par les laboratoires pharmaceutiques, et 95% des médecins sont en contact régulier avec les visiteurs médicaux. Cette question de l’indépendance des experts aurait dû être réglée quand, en 1993, après le séisme sanitaire des affaires du sang contaminé, a été créée l’Agence française du médicament, qui est devenue ensuite, en 1998, l’Afssaps. Car, dès 1993, des règles déontologiques très claires ont été posées.

Ces règles, qui sont imposées aussi par l’Europe, relèvent du bon sens : si un expert a un lien d’intérêt avec un laboratoire, il doit le déclarer ; et dès lors, il doit s’abstenir d’intervenir dans tout processus de décision le concernant. Par réalisme, on ne demande pas aux experts de ne pas avoir de lien du tout avec les laboratoires pharmaceutiques mais de déclarer un éventuel lien, de telle sorte qu’un expert ne puisse se retrouver à la fois juge et partie. Nous avons constaté en menant notre enquête que ces règles, pourtant élémentaires, n’étaient pas toujours respectées. Dix-huit ans après l’adoption de ces règles, le directeur de l’Afssaps se donnait comme programme de les faire appliquer « sans faille et sans exception », ce qui laisse songeur sur la pusillanimité et l’inaction qui prévalaient jusqu’alors. Ainsi, lors de la réunion de la commission d’autorisation de mise sur le marché des médicaments (Amm) du 5 avril 2007 qui devait statuer sur le retrait du Mediator, il y avait parmi les quarante experts présents, quatre qui avaient des liens d’intérêt avec le laboratoire Servier, un seul est sorti. Il apparaît que ce genre d’anomalie n’est pas exceptionnel. Il ne faut donc pas s’étonner que les laboratoires pharmaceutiques parviennent à influencer les décisions de politique publique, y compris pour les sujets les plus graves.

Il nous est apparu en outre que nous avions une conception trop étroite des liens d’intérêt : ils sont pris en considération « à l’instant t » (un expert a-t-il un lien avec l’industrie pharmaceutique ?). Mais nous avons constaté que des médecins ou des chercheurs avaient pu nouer des liens d’intérêt différés dans le temps : c’est au moment où ils ont quitté leur fonction de responsabilité ou au moment où ils sont partis en retraite qu’ils ont contracté ces liens avec l’industrie pharmaceutique. Qui plus est, la commission de déontologie n’est actuellement pas compétente pour donner un avis sur ce type de recrutement des professeurs de médecine, parce que le statut de professeur d’université serait en lui-même garant d’indépendance…

Ces confusions d’intérêt font largement partie de stratégies de lobbying de l’industrie pharmaceutique auprès des pouvoirs publics. Avec souvent un argument économique décisif : l’emploi. Mais ce n’est pas toujours au bénéfice des patients : quand en 1999, Martine Aubry, qui était alors ministre des Affaires sociales, a demandé à la commission de la transparence de vérifier le service rendu par les médicaments remboursés, le résultat a été que, sur 4 600 spécialités, 837 avaient un service médical rendu insuffisant. Or, plus de 90% de ces 837 spécialités étaient produites par des laboratoires français. Mais l’essentiel pour les laboratoires considérés était qu’elles soient remboursées. Parfois, le prix de remboursement est sans commune mesure avec le service rendu. Le Plavix, par exemple, qui est produit par Sanofi-Aventis, est facturé trente fois plus cher que l’aspirine pour une efficacité à peu près équivalente…

Notre système de santé publique est donc, à nouveau, à revoir. Utiles, les agences et leur multiplication ont pu rassurer de façon un peu naïve. D’abord, parce que les conflits d’intérêt n’y ont pas été traités avec assez de rigueur. Il faudrait prévoir des sanctions en cas de non-déclaration. Il faudrait aussi ouvrir les diverses commissions d’experts à la multidisciplinarité, y faire entrer des regards extérieurs, des philosophes, des sociologues, des juristes, des patients et des associations de patients. Le plus important à comprendre et à admettre est ailleurs : seul un changement profond des mentalités, des attitudes face au risque, une imprégnation réelle des esprits par les spécificités et les exigences de la santé publique peut permettre d’éviter de nouvelles défaites. À cet égard, la réponse institutionnelle (créer une nouvelle agence, en fusionner deux, les transformer juridiquement…), pour utile qu’elle puisse être, est insuffisante. Ce qui compte davantage que les structures, ce sont les raisonnements, l’indépendance d’esprit, la manière d’appréhender les situations de risques. Près de vingt ans après l’affaire du sang contaminé, la révolution culturelle est toujours à l’ordre du jour.

  • *.

    Professeur associé à l’université Paris I Panthéon-Sorbonne et à Sciences-Po Paris, coordinateur du rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) sur le Mediator. Ce rapport, rendu public le 15 janvier dernier, est consultable sur le site de l’Igas. Il a publié la Défaite de la santé publique, Paris, Flammarion, 1996 et, plus récemment, avec Didier Tabuteau, un « Que sais-je » sur la Santé publique, Paris, Puf, 2010. Les analyses presentées ici n’engagent que leur auteur.